RICERCA SCIENTIFICA : AGGIORNAMENTI

Facciamo il punto sull’evoluzione della Ricerca Scientifica : in questo articolo riportiamo le dichiarazioni dei Ricercatori Scientifici che da anni operano affinchè si possa giungere al più presto ad una opportuna terapia applicabile alle varie forme di Leucodistrofia.

ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)

e

ADRENOMIELONEUROPATIA (AMN)

Verso una Terapia per l’ Adrenomieloneuropatia

Dr.ssa Aurora Pujol (Spagna)

Dalle ricerche per l’ Adrenoleucodistrofia (ALD) condotte negli ultimi dodici anni  sui  topi , si è potuto evidenziare  che se il topo ha un gene inattivo ABCD1, il risultato  è un’ importante degenerazione assonale osservata nella Adrenomieloneuropatia (AMN).

Durante la  sperimentazione pre-clinica, abbiamo trattato con dosi elevate di antiossidante, gruppi di topi  affetti da ALD; dopo sei mesi di terapia, il trattamento ha riportato nella norma tutti i parametri della malattia, compresa la capacità locomotoria valutati dal  test del cammino su pedana.

Questo risultato indica che lo stress ossidativo è una delle cause principali dell’   Adrenomieloneuropatia.

Alla luce di questi risultati incoraggianti, abbiamo ottenuto un finanziamento da parte del *Governo spagnolo che ci permetterà di eseguire studi terapeutici su pazienti affetti da Adrenomieloneuropatia **

Questo è un primo passo per valutare la sicurezza  del trattamento in termini di assenza di effetti secondari  e la sua efficacità nella correzione dello stress ossidativo nei bio marcatori. Se i risultati saranno positivi, sarà istituito un programma terapeutico internazionale .

* nel corso degli ultimi 3 anni (2008-2010), ELA ha contribuito alle ricerche di Aurora Pujol e della sua equipe con una somma di 894.000,00 euro.

** ELA lancerà in Francia nel 2012 un studio equivalente al precedente, in accordo con le autorità sanitarie.

Il Bezafibrato nella Adrenomieloneuropatia

Abbiamo recentemente dimostrato che il Bezafibrato è in grado di ridurre gli acidi grassi a catena lunga (AGTLCs) nelle cellule di pazienti affetti da Adrenoleucodistrofia  legato alla X: dieci pazienti con Adrenomieloneuropatia hanno  partecipato ad uno studio pilota, ad essi è stato somministrato il Bezafibrato per 24 settimane (12 settimane con dose di 400 mg, 12 settimane con dose di 800 mg).

L’ AGTLCs del sangue e dei globuli bianchi sono stati misurati in tempi diversi.

Il test è stato completato: non sono stati segnalati significativi effetti collaterali; i trigliceridi nel sangue sono diminuiti; il  tasso di AGTLCs nel plasma e nei globuli bianchi sono attualmente oggetto di analisi.

I risultati finali saranno disponibili tra poco tempo.

Terapia genica dell’Adrenoleucodistrofia

primi risultati della sperimentazione terapeutica

Dr Nathalie Cartier-Lacave (Francia)

Il trapianto delle cellule staminali prelevate dal midollo osseo di un donatore compatibile,  è ad oggi, il solo trattamento efficace per bloccare la progressione dell’ Adrenoleucodistrofia (ALD) cerebrale e può essere eseguito soltanto quando la malattia è nella fase iniziale.

Da quando  il gene è stato clonato, il nostro obiettivo era quello di correggere le cellule staminali ematopoietiche del paziente, utilizzando un vettore virale con  un trapianto di cellule corrette.

Grazie allo sviluppo di vettori derivati del virus dell’AIDS, secondo i risultati degli studi preclinici, abbiamo ottenuto l’autorizzazione dell’Afssaps all’applicazione della terapia genica su 4 bambini con ALD cerebrale.

Le cellule staminali sono state prelevate e corrette con un vettore AIDS-ALD, successivamente, quando tutti  i parametri si sono normalizzati, abbiamo reinnestato nel paziente le cellule corrette: i bambini sottoposti al trattamento hanno tollerato perfettamente il trapianto.

Nei  primi  due pazienti, gli esami clinici e radiologici dimostrano che la malattia ha avuto un arresto fino a 54 mesi.

Negli altri due bambini, la malattia non si è completamente stabilizzata,  tuttavia valutiamo incoraggianti i risultati ottenuti.

Con la terapia genica, reputiamo possibile stabilizzare la ALD cerebrale.

Il nostro obiettivo è che questo Trial venga esteso ad un numero maggiore di pazienti con ALD cerebrale: ciò richiede la produzione di un vettore  di qualità ottima ed in quantità sufficiente, per confermare l’efficacia della terapia genica ed eventualmente proporre, al termine questo trattamento a tutti i pazienti con ALD cerebrale, un’alternativa al trapianto da donatore.

Contemporaneamente, vogliamo anche dimostrare  che la terapia genica puo’ essere efficace per trattare l’ Adrenomieloneuropatia dell’adulto: per questo motivo stiamo completando la dimostrazione pre-clinica sul modello animale in stretta collaborazione con l’equipe della Dott.ssa Aurora Pujol.

Livelli funzionali nella Adrenomieloneuropatia

Dott.ssa K. Zackowski (USA) Dott.ssa J.Keller  (USA)

L’ Adrenoleucodistrofia è una malattia neurodegenerativa progressiva causata da un difetto del gene ABCD1.

Esistono diversi  sotto-tipi di questa malattia, ma la forma più ricorrente è l’ Adrenomieloneuropatia (AMN).

Nel corso di studi precedenti,  abbiamo identificato tra i sintomi di questa malattia,  una disfunzione sensoriale lentamente progressiva, spasticità, debolezza, con conseguenti ripercussioni sulla deambulazione.

Il nostro ultimo studio  riguarda due obiettivi:

1) definire le caratteristiche sintomatiche del’ AMN nell’uomo e nella donna, rilevando la loro incisività;

2) determinare se un programma di esercizi fisici a domicilio possa influire sull’intensità dei sintomi e sul  grado d’invalidità.

Per il nostro primo obiettivo,  abbiamo valutato 60 uomini e 80 donne che soffrono di AMN durante una sessione di analisi del movimento dell’Instituto Kennedy Krieger.

I nostri dati dimostrano che l’indebolimento della forza costituisce un fattore principale del danno funzionale in entrambi i sessi ma con diversa incisività.

Gli uomini e le donne sono stati classificati in tre livelli secondo la loro forza.

In ciascun livello sono state osservate, variazioni significative sulla forza, sulla sensibilità alle vibrazioni e sulla deambulazione.

Queste osservazioni segnalano che il grado di debolezza, nei pazienti raggiunti da patologie neurodegenerative come l’AMN, può essere utilizzato per stabilire il grado severo d’invalidità.

Per il nostro secondo obiettivo, abbiamo improntato un programma personalizzato di esercizi a domicilio  a partire dal grado di forza degli arti inferiori di ciascun paziente.

Essi hanno seguito il programma per un anno e sono stati riesaminati al termine del periodo stabilito: i risultati preliminari mostrano che la forza può essere aumentata grazie ad un programma di esercizi fisici personalizzati.

In generale, i  risultati raggiunti attestano che il grado di debolezza dei pazienti che soffrono di malattie neurodegenerative come l’AMN, possono essere utilizzati per stabilire il livello funzionale del paziente e guidare i medici nelle scelte/valutazioni degli interventi terapeutici applicabili.

… ulteriori notizie …

Adrenoleucodistrofia cerebrale: quali gli effetti del trapianto allogenico (da donatore) di cellule staminali emopoietiche?

L’adrenoleucodistrofia cerebrale è una rara malattia che danneggia le strutture del sistema nervoso, caratterizzata da una progressiva demielinizzazione (perdita di mielina, la sostanza di rivestimento delle fibre nervose) del sistema nervoso centrale e da un malfunzionamento dei surreni (organi neuro-endocrini posti sopra i reni). Colpisce soprattutto i bambini nei primi anni di vita, causando disturbi neurologici, che si manifestano durante l’infanzia o l’adolescenza e che progrediscono fino alla demenza grave e al deterioramento della vista, dell’udito, della fonazione (la capacità di parlare), e del cammino. Ad oggi, solo il trapianto allogenico (da donatore) di cellule staminali emopoietiche ha dimostrato di garantire una stabilizzazione della malattia e una sopravvivenza a lungo termine dei pazienti. Le cellule staminali emopoietiche sono cellule immature presenti nel midollo osseo, in grado di dare origine agli elementi corpuscolati del sangue (globuli bianchi, globuli rossi, piastrine).

Uno studio condotto da un gruppo di ricercatori statunitensi ha analizzato 60 bambini con adrenoleucodistrofia cerebrale, che fra il 2000 e il 2009 sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Al momento del trapianto, l’età media dei bambini era 8,7 anni, il 62% di loro presentava evidenti disfunzioni neurologiche e nel 50% di loro la risonanza magnetica (RM) cerebrale aveva evidenziato una significativa demielinizzazione.

Gli autori hanno scoperto che il 78% dei ragazzi era vivo a distanza di 3,7 anni dal trapianto. L’incidenza cumulativa di mortalità correlata al trapianto, a 100 giorni dal trapianto, era dell’8%.

La sopravvivenza media stimata a cinque anni era dell’89% nei ragazzi che, al momento del trapianto, non avevano una significativa demielinizzazione rilevabile con la RM, era del 60% nei soggetti che avevano, alla RM, una significativa demielinizzazione ed era del 91% in quelli che al momento del trapianto non presentavano disfunzioni neurologiche. Infine, la sopravvivenza era de del 66% nei bambini che presentavano disturbi neurologici.

Gli esperti hanno concluso che la progressione dell’adrenoleucodistrofia cerebrale, e delle disfunzioni neurologiche a essa correlate, dopo il trapianto dipende in modo significativo dalle condizioni del cervello dalla rilevate con la RM e dalla funzionalità del sistema nervoso presenti al momento del trapianto stesso.

Fonte: Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report; Blood August 18, 2011 vol. 118 no. 7 1971-1978

MALATTIA DI REFSUM

Problemi di vista nella malattia di Refsum nell’adulto.

Pr Eduardo Silva (Portogallo)

La malattia di Refsum nell’adulto è una malattia rara  e complessa che coinvolge molti organi, in modo  particolare la retina : inizialmente questa malattia colpisce soprattutto la vista, ma in seguito possono comparire altri sintomi qualora la patologia non fosse trattata in modo adeguato.

Nel complesso, il quadro clinico riporta le seguenti caratteristiche :

-  retinite pigmentosa  con cecità notturna e campi visivi ristretti,

-  deformazione delle estremità,

-  perdita dell’olfatto,

-  sordità progressiva,

-   atassia – disturbo consistente nella progressiva perdita della coordinazione

muscolare che rende difficoltoso eseguire i movimenti volontari,

-   neuropatia sensitiva e motoria cronica,

-   ictiosi

-  problemi cardiaci.

L’anomalia biochimica caratteristica e unica della malattia, riguarda un aumento rilevante dell’acido fitanico nel siero.

La patologia si manifesta di solito prima dei venti anni; tuttavia, non è raro che la diagnosi definitiva sia stabilita soltanto dopo i quaranta anni.

Nel 30% dei casi, le ossa delle mani e dei piedi dei pazienti,  sono più corte del normale : indizio importante della malattia; l’assenza dell’olfatto si riscontra nonostante i pazienti non ne siano coscienti.

In assenza di trattamento, la malattia di Refsum sull’adulto comporta cecità e sordità prima del 45° anno.

L’oculista svolge un ruolo importante : la diagnosi è delicata e permette di distinguere una retinite pigmentosa isolata da altre malattie metaboliche che agiscono sulla retina.

I pazienti lamentano cecità notturna durante l’infanzia o nell’adolescenza seguita più tardi da una restrizione del campo visivo e una perdita del campo visivo.

L’esame della retina rivela la presenza di sottili vasi retinici e modifiche delle cellule pigmentarie di superficie, che spesso non presentano i depositi tipici di pigmento scuro caratteristici della rétinite pigmentaria. La malattia di Refsum nell’adulto è una malattia genetica dovuta a cambiamenti del gene PHYX, codificato dalla phytanoyl-CoA hidroxilasi, o del gene PEX7.

L’acido fitanico non è sintetizzato dall’organismo dell’uomo; proviene dall’alimentazione ed è un prodotto derivato dal deterioramento della clorofilla.

La clorofilla presente nelle verdure costituisce una fonte potenziale dell’acido fitanico, ma non è sintetizzata dall’uomo, a differenza dei ruminanti, che assorbono il fitolo legato alla clorofilla e lo trasformano in acido fitanico. Le principali fonti dell’acido fitanico sono i prodotti lattiero-caseari e la carne dei ruminanti.

La malattia di Refsum nell’adulto fa parte di una delle forme di distrofia retinica per le quali esiste un trattamento.

Un regime alimentare adeguato e rigoroso è indispensabile per abbassare i livelli d’acido fitanico contenuti nell’organismo.

Il rispetto rigoroso del regime alimentare è indispensabile per prevenire la progressione della malattia e per intervenire su alcuni dei suoi sintomi: i pazienti e i loro medici devono esserne consapevoli.

Diminuendo le concentrazioni  dell’acido fitanico nel sangue, può fermarsi, e spesso invertire, la neuropatia periferica.

L’atassia e la neuropatia possono migliorare, mentre,  la distrofia retinica, la perdita dell’udito e dell’olfatto non sono reversibili, ma la loro progressione può essere rallentata. Quanto prima il paziente inizia questo regime alimentare, più ha possibilità di preservare la sua vista a lungo. Una diagnosi precoce da parte di un oculista è dunque essenziale.

Il regime dietetico nella malattia di Refsum nell’adulto

Dott. Anthony S. Wierzbicki (Regno Unito)

La malattia di Refsum nell’adulto riguarda  un raro disordine metabolico ereditario che limita le capacità dell’organismo a metabolizzare/utilizzare l’acido fitanico.

Le elevate concentrazioni sanguigne di acido fitanico (> 100 µmol/l) sono associate a caratteristiche della malattia di Refsum nell’adulto con conseguente cecità notturna, segni di retinite pigmentosa, perdita dell’udito e diminuzione dell’olfatto. Nei casi gravi (> 1.000 µmol/l), si può osservare uno sfaldamento della pelle (ictiosi), difficoltà nella deambulazione (atassia), debolezza e problemi  cardiaci.

Genetica & biochimica

La causa della malattia di Refsum nell’ adulto è l’assenza degli enzimi alfa-ossidazione di solito presenti nei  perossisomi:  la forma più ricorrente della malattia di Refsum è causata dall’assenza del phytanoyl-CoA-idrossilasi (PhyH), enzima che consente il processo di metabolizzazione dell’acido fitanico.

Un’altra forma della malattia di Refsum è una variante della condrodisplasia reumatica (RCDP), nella quale l’enzima PhyH non è importato correttamente nei perossisomi.

ALIMENTAZIONE

L’acido fitanico è un tipo di lipido non prodotto dall’organismo, esso deriva esclusivamente dall’alimentazione. L’acido fitanico è fabbricato dai batteri presenti nello stomaco dei ruminanti (mucca, pecora, ecc.…) o dai pesci che si nutrono di alghe.

Un regime europeo normale prevede un apportodi acido fitanico pari a 50-100 mg al giorno; i pazienti che soffrono della malattia di Refsum possono metabolizzare soltanto una piccola quantità d’acido fitanico: circa 6-30 mg il giorno.

Pertanto, se il regime alimentare non è modificato per ridurre la percentuale d’acido fitanico ingerito, la quantità presente nel sangue e nei tessuti del corpo aumenta nel tempo.

Sappiamo ora che, riducendo il tasso di acido fitanico a 10 mg il giorno, possiamo ridurne il  valore nel sangue, rallentando considerevolmente le alterazioni della vista, dell’olfatto e dell’udito.

Il trattamento della malattia di Refsum nell’adulto passa dunque attraverso una modifica del regime alimentare, eccetto quando i sintomi sono severi:  in questo caso, si ricorre alla plasmaferesi  per eliminare l’acido fitanico presente nel sangue; la plasmaferesi non è applicabile con regolarità in quanto presenta alcuni rischi per la salute.

È dimostrato che una modifica del regime alimentare (sorvegliata da un dietista esperto e/o un medico) è efficace nella cura a lungo termine della malattia di Refsum.

LA DIETA

1. Evitare perdite rapide di peso.

Sappiamo che, quando una persona presenta una concentrazione sanguigna elevata di acido fitanico, quantità importanti di questo elemento sono conservate nell’organismo. L’acido fitanico è conservato in tutti i tessuti che contengono grassi (tessuto adiposo e fegato).

Quando si è a digiuno o si perde rapidamente peso, l’acido fitanico viene liberato nel sangue e, ciò può comportare un aumento rapido della sua concentrazione.

L’aumento rapido di acido fitanico può peggiorare i sintomi della malattia di Refsum nell’adulto. È dunque importante evitare i periodi di digiuno e le diete dimagranti rigorose.

Le diete dimagranti possono essere previste soltanto sotto il controllo di un dietista esperto o di un medico, quando la concentrazione sanguigna di acido fitanico è bassa e se la perdita di peso non è superiore a 250 gr la settimana.

A volte si rende necessario il digiuno prima di un’operazione chirurgica:  se sapete di dover andare in ospedale per una cura o un’operazione chirurgica, prendete contatto con un gruppo che tratta la malattia di Refsum e fornite le coordinate dell’ospedale dove andate e il nome del consulente incaricato delle cure per il contatto.

Complementi alimentari medici possono essere consigliati per apportare un sostegno nutrizionale.

2. Evitare i prodotti alimentari che contengono molto acido fitanico.

Esso è un lipido fabbricato da alcuni animali quando digeriscono l’erba; si trova anche nei pesci poiché si nutrono di alghe o mangiano altri pesci che hanno consumato alghe.

3. Mangiare quotidianamente cinque porzioni di frutta e verdura.

Esse sono ricche di vitamine e di fibre alimentari.  Sono buone fonti di luteina e di zeaxantina ( sostanza colorante naturale di colore giallo-arancio, carotenoide della classe delle xantofille, una versione maggiormente ossidata del carotene) per la protezione degli occhi poiché agiscono da filtri alla luce blu e come antiossidanti.

Per massimizzare l’apporto, scegliere frutta e verdura di colori vivaci.

4. Limitare il consumo di caffeina

Un consumo importante di caffeina può aumentare la concentrazione d’acido fitanico nel sangue e accrescerne la liberazione nei tessuti adiposi.

Le principali fonti di caffeina sono il caffè, il tè, bevande gassate come la coca cola, il cacao e le bevande energizzanti come la Red Bull. Quantità più limitate di caffeina si trovano nel cioccolato e in altri prodotti derivati dal cacao.  La caffeina è presente in alcuni medicinali con prescrizione o in vendita libera, come i medicinali contro la tosse e sindromi influenzali, gli anti dolorifici, antistaminici, i diuretici, gli energizzanti e alcuni complementi fitoterapici per dimagrire.

Per una donna che non desidera figli, un consumo moderato di caffeina ammonta a 200 a 350 mg il giorno, ossia tre bevande contenenti caffeina. Per un uomo adulto, un consumo moderato di caffeina ammonta a 300 a 450 mg il giorno, equivalenti a quattro bevande.

5. Precauzioni  se non riuscite a mangiare normalmente.

Mettevi in contatto con una dietetista specializzata nella malattia di Refsum. Mangiate soprattutto, prodotti alimentari e bevande molto energetiche, non mangiate insalate, legumi o bevande ipocaloriche in grande quantità.

Se non riuscite a fare pasti normali, potrete fare degli spuntini ogni due a tre ore.

Alcune malattie frequenti, come le infezioni polmonari e le intossicazioni alimentari, possono comportare un aumento considerevole della concentrazione d’acido fitanico nel sangue poiché, in queste condizioni, il fegato libera l’acido fitanico.

Una perdita di peso può anche comportare un aumento della concentrazione in acido fitanico, e questo può peggiorare i sintomi della malattia di Refsum. Abbiamo recentemente osservato che, se una persona con malattia di Refsum è depressa che non desidera alimentarsi perde peso aumentando la concentrazione in acido fitanico e la sintomatologia depressiva sovente peggiora. Se vi sentite depressi (e), è importante consultare il medico per chiedere una cura e prendere contatto con lo specialista in Refsum per ottenere un apporto dietetico supplementare.

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LEUCODISTROFIA METACROMATICA (MLD)

Verso la terapia genica delle Leucodistrofie Metacromatiche(MLD)

con inoculazione intracerebrale del gene ARSA

Dott. Caroline Sevin (Francia)

La Leucodistrofia Metacromaticaca (MLD) è una malattia neurodegenerativa ereditaria che attacca la mielina. In questa malattia, il difetto dell’enzima arilsulfatasi A, legato alla mutazione del gene ARSA, conduce a un accumulo di solfatidi nell’oligodendrocita (cellula che fabbrica la mielina) portando alla distruzione della mielina. Quasi il 60% dei casi di MLD comincia tra 1 anno ½ e 2 anni ½  di vita ed ha un’evoluzione rapida poiché non esiste, ad oggi,  una cura efficace.

Fra le cure in corso di valutazione, la terapia genica intracerebrale dovrebbe permettere di portare direttamente al cervello il gene ARSA normale per garantire un’evoluzione rapida ed elevata dell’enzima ARSA nelle cellule cerebrali.

Abbiamo dimostrato la fattibilità, l’efficacia e la sicurezza di quest’approccio sul topo affetto da MLD e nei primati, iniettando direttamente nel cervello un vettore di terapia genica di tipo AAV5 che esprime il gene ARSA.  Abbiamo in seguito dimostrato la superiorità di un nuovo tipo di vettore AAVrh.10 riguardo all’AAV5. L’iniezione di questo vettore nel cervello migliora più rapidamente nei topi MLD e normalizza i sulfatidi che si accumulano specialmente negli oligodendrociti.

In una prospettiva di prova clinica, abbiamo ottimizzato e convalidato sui primati la procedura neurochirurgica, monitorata attraverso da risonanza magnetica, per permettere l’iniezione simultanea del vettore terapeutico in 12 siti diversi del cervello, in meno di 2  ore e mezzo.

Tale procedura è stata utilizzata per dimostrare, nella scimmia, la tolleranza e l’efficacia dell’iniezione intracerebrale del vettore AAVrh.10/ARSA che sarà utilizzata nella ricerca clinica, riproducendo il protocollo previsto per i bambini.

Nello stesso tempo, gli studi “di sicurezza” richiesti dall’Afssaps (disseminazione del vettore e tossicità) sono stati realizzati e sono in corso d’analisi. Il nostro obiettivo è quello di depositare alla fine del 2011 una domanda d’autorizzazione per trattare cinque  bambini affetti da forma evolutiva rapida della MLD, nella  fase iniziale della malattia. I parametri di sicurezza e di efficacia saranno valutati in  2 anni, periodo sufficiente a valutare l’efficacia potenziale della terapia genica in questa patologia rapidamente evolutiva.

Trattamento clinico di fase I/II

terapia genica combinata al trapianto di cellule ematopoietiche

Dott. Francesca Fumagalli

La Leucodistrofia Metacromatica (MLD), conseguente ad una mancanza in arilsulfatase A (ARSA), è caratterizzata da una diemelinizzazione importante del sistema nervoso centrale periferico contro cui non esiste, ad oggi, alcun trattamento efficace.

In base ai dati preclinici d’efficacia che abbiamo ottenuto sulla MLD  nel topo, abbiamo proposto di realizzare una prova clinica di terapia genica basata sul trapianto di cellule ematopoietiche attraverso un vettore transvirale che contiene il gene della ARSA umano; tale sperimentazione clinica è stata approvata dall’istituto superiore della sanità italiano nel marzo 2010.

E’ una ricerca di fase I/II aperta : i pazienti candidati devono avere una progressione della malattia ed una speranza di vita che ne  permetta la valutazione dei vantaggi clinici potenziali e l’ inoffensività della cura proposta.

È per questo che cerchiamo pazienti che presentino la forma infantile tardiva ad uno stadio pre-sintomatico o una forma giovanile precoce con stadio pre sintomatico o nella fase sintomatica iniziale.

Il primo paziente è stato trattato nel maggio 2010.

Ad oggi nessuna grave conseguenza è stato osservata; abbiamo notato una ricostituzione ematopoietica completa ed una stabilità clinica durante nove mesi.

Altri due pazienti sono stati appena trattati.

Prevediamo di trattare un totale di otto pazienti, reclutati nel mondo intero, durante i prossimi tre anni.

Nel corso della ricerca clinica, e per i succesivi tre anni, valuteremo la  tolleranza e l’efficacia del trattamento : conformemente alla legislazione italiana, e, in presenza di valutazioni positive, potremo rendere la terapia accessibile a molte persone.

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